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FMEA方法在制药过程风险管理和质量控制
- 【导读】
- 本文介绍了FMEA工作原理及其在制药过程风险管理和产品质量提升中的作用。该方法是一种识别失效潜在后果的严重度以及为提高质量和降低风险提供输入的一种系统手段。风险定量化也
【摘要】本文介绍了FMEA工作原理及其在制药过程风险管理和产品质量提升中的作用。该方法是一种识别失效潜在后果的严重度以及为提高质量和降低风险提供输入的一种系统手段。风险定量化也拓宽了其应用范围，提高了过程监控的能力。
失效模式及效应分析(Failure models and Effect Analysis，FMEA)是--种前瞻性的可靠性分析和安全性评估方法，在高风险预防体系中被广泛使用。通过对过程深入理解和风险分 析将提高产品或过程的可靠性。它是“事前预防”，而非“事后纠正”。
FMEA作为五大质量管理工具之一因其对先前知识和经验的最大程度总结以及风险管理的系统性和过程执行的及时性等优势被广泛用于制造业、信息产业、化工、药品生产等领域。人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference On Harmonization，ICH)于2005年3月达成质量管理一致性指南文件，发布ICH Q9．Quality Risk Management质量风险管理文件。文件列举了适合运用于制药工程的一系列风险管理手段与工具，包括FMEA方法，并倡导在制药过程中施行危害分析和关键点控制。
在药品生产过程控制中进行实时风险评估并采取措施降低风险可以有效提高系统稳健性，并为企业或研发团队带来效益。以预防为主、减少浪费、通过持续改进不断满足最终顾客需求已成为制药过程质量管理和产品研发的核心内容。
1 FMEA分析的建立
将所有的可能会影响到产品质量的因素根据以往经验进行风险评估，例如处方变量、过程变量、仪器变量、环境因素、入的因素等研。FMEA方法可将风险量化，以RPN值评分。
1．1组建FMEA工作团队
一个完整的FMEA工作团队包括设计、工程、生产、技术、质量部门及对质量风险管理过程有深入研究的具备相关能力和职权，可进行决策的专家组，可以以头脑风暴的方式在风险识别中确定失效模式并对其风险分析，汇总有用信息进行下～步风险评估。
1．2准备简化的过程描述和过程流程图
根据评估的设备、过程的特点和具体情况，准备简化的过程描述并绘制相应的流程图，制定风险评估计划，将信息汇总，结论文件化。文件送往质量管理部门审阅，批准后在各个阶段应用。团队在风险评估过程中发现新的信息必须要及时更新。
l．3风险评估
该部分分为以下四步：
1．3．1风险识别
根据所评估设备、过程的特点，基于科学的知识来评价其质量风险。综合利用各种信息，并通过收集历史数据，进行理论分析后，总结各部门意见，罗列出可能出现的问题，确定失效模式、效果及原因。
1．3．2风险分析
基于已有的科学知识，分析识别出潜在风险的严重性(S)、发生的频度(O)以及失 效发现的可能性(D)。三者均以1～lO分进行打分，分数越高说明其风险越高。
1．3．3风险评价
失效模式弓}起危害程度的全局值可以由风险优先数(risk priority number，R／N)表示。RPN计算可用于分析生产过程，确定生产过程中每一失效的相对“风险分数”，根据“风险分数”确定风险等级，排列风险优先次序，适用于对风险的定量分析。在实际应用时要将RPN和和S值综合考虑，对其失效模式应给予足够的重视。其计算公式如下：
RPN=SXO×D
SOD分别代表了为严重度、频度、检出度。
1．3．4风险控制
根据风险优先数的值的值专家组确定阂值后，可以采取以下两种措施：风险接受和防线降低。
风险接受：当RPN小于阈值(低风险)情况下，判定为接受此风险，无须采取改进措施，直接接受FMEA报告，但应保持持续改进。
风险降低：当RPN值大于或等于阈值(中、高风险)情况下，启动风险降低措施，然后再实施风险评估，最终判定接受此风险后，形成FMEA动态文件。
1．4持续改进
采取有效的预防／监测措施，并在相应的措施实施后进行跟踪和了解。在整个药品生命周期中采取前瞻或回顾的方式，从质量和风险两方面考虑实施过程控制计划。
2 FMEA方法在制药过程中的应用
贯穿于药品生命周期各个阶段，包括药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等阶段都要实行风险管理，而在风险较多的制药过程中进行生产工艺过程分析，对混合、制粒、压片、包衣等各个环节进行风险评估并采取措施降低风险，是保证药品质量的重要措施。
2．1影响产品质量属性的因素分析
风险管理的质量体系的建立对过程控制和产品质量的提升至关重要。ICH Q8(R2)中提出了质量源于设计(Quality by Design，QbD)，其定义为“一种系统的研究方法，基于科学和风险的管理，根据预设的目标强调对产品和过程的理解与工艺的控制。而在产品研发阶段对影响产品质量的众多因素进行筛选，进行关键点控制和因素分析可以加深对过程的理解，有效的进行过程控制。
V．Lourenco等通过FMEA方法对流化床制粒过程进行了风险分析，分祈了过程中发生失效的原因、失效的严重性及被检出的可能性等，筛选出了制粒过程中影响产品质量的关键因素，通过过程分析技术(Process Analytical Technology，PAT)在制粒过程建立监控模型实现在线质量控制。
S．L．Kan等运用FMEA和石川图等方法在肠溶包衣片制备过程中进行了风险评估，通过筛选因素再进行DOE实验，基于QbD理念建立了设计空间，提高了工艺过程了稳健性。S．Salunke等建立了面向用户的辅料安全性和毒性数据库，并对其进行了实用性研究。运用FMEA方法对影响用户使用的问题进行分级和排序，改善了软件的设计和功能。
2．2基于失效模式的因果分析
失效发生必然会带来损失。在过程中基于失效模式追溯过程故障发生的原因，分析根源，提出合理假设并在过程中不断验证，为根本解决问题带来可能。M．D．AL—Tahat等运用顺序逻辑回归建模(Ordinal Logistic Regression Modeling，OLRM)结合FMEA法预测了压片过程失效发生的原因，并解释了失效的发生机制。N．Bracke等采用FMEA法分析了生物传感器监测生物制品制备过程失效发生的原因，并基于QbD理念建立了一套完整的控制体系，提高了分析方法的灵敏度及准确性。
2．3工艺风险分析
新产品的工艺开发、工艺变更、设备设施变更时均需完成FMEA分析，这可以更好的保证产品质量，有效降低不必要的投资。田英娜建立了基于FMEA风险评估法的板蓝根含片生产质量风险管理模型，从润药、切药、饮片干燥、提取、浓缩、醇沉、浓缩收膏、浸膏干燥等多个环节进行了风险分析，对RPN值溢出的过程及时分析原因采取控制计划，降低了工艺失效风险。陈宾等采用FMEA方法对热熔法制备中药栓剂工艺进行风险管理，综合分析失效形式和RPN值，原辅料及内包装质量、熔融压力、灌装速度协调性、保温时的温度和搅拌速度等参数，确保关键步骤的关键参数符合生产要求，优化了生产工艺。
中药注射剂是中医药文化的重要组成部分，是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的产物。孙秋莹等总结了中药注射剂生产企业如何构建风险管理体系，采用ICH Q9推荐的风险管理模型，建立了企业内部的质量风险管理程序。生产过程包括提取、配制、灌装、轧盖以及包装等，各环节的风险主要来源于工艺的稳定性和无菌控制，FMEA法对工艺控制发挥了作用。
2．4回顾性分析
FMEA分析是一个循环持续改进的过程，采取过程控制计划后必须进行回顾性分析以确定之前采取的策略能否在实际应用中获得收益。罗赣在基于QbD理念的高速剪切湿法制粒优化过程中对采取的控制方法重新进行了RPN分析，比较了前后风险值，以确定其方法合理性。C．Vora等在利福平胃滞留片制备工艺优化过程中分析了处方和过程变量， 控制方法实施后进行FMEA分析以确定其过程的合理性。N．A．Charoo等在分散片处方研究中进行了控制策略实施后的FMEA再评价。
3总结与展望
安全有效，质量可控是药品生命周期各阶段都迫切关心的。作为优秀的风险管理工具，FMEA以其科学性和可信性服务于各行业，为使用者带来收益。近年来，随着人们对FMEA方法认识的加深，衍生出了诸如概率FMEA法、FMEA法与故障树分析(Fault Tree Analysis，FTA)结合、FMEA法与质量功能展开(Quality Function Deployment，QFD)结合等的新方法。多种方法与FMEA法的集成作用已远超其原来的范畴。对中药制药企业而言建立生产质量风险管理模型，全员参与，对所遇问题加以纠正，改进和预防，势必会提升产品质量，这也是FMEA分析的最终目的。
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